Das ZMO ist aus dem Bereich „Geschichte der Entwicklungsländer“ des Instituts für Allgemeine Geschichte (IfAG) der Akademie der Wissenschaften (AdW) hervorgegangen. Der Arbeitsbereich geht – über mehrere Zwischenstationen, darunter das „Institut für Orientforschung“ von 1947 bis 1968 – auf eine Abteilung der Preußischen Akademie der Wissenschaften zurück. Diese war 1912 als „Orientalische Kommission“ ins Leben gerufen worden.
Nach dem Ende der deutschen Teilung wurde das ZMO 1991 zunächst als „Forschungsschwerpunkt Moderner Orient“ unter dem Dach der Max-Planck-Gesellschaft neu gegründet. 1996 wurde es als außeruniversitäres Zentrum der historischen Kultur- und Sozialwissenschaften etabliert. Träger des ZMO ist der Verein Geisteswissenschaftliche Zentren Berlin (GWZ), dem unter anderem die Berliner Universitäten und mehrere Akademien angehören. Das wissenschaftliche Kernprogramm wird derzeit im Rahmen der Leibniz-Gemeinschaft von der Senatskanzlei Wissenschaft und Forschung des Landes Berlin, der Deutschen Forschungsgemeinschaft sowie dem Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt gefördert. Zum 1. Januar 2017 wurde das Zentrum in die Leibniz-Gemeinschaft. Es sitzt in dem von Hermann Muthesius entworfenen, 1914 bis 1918 erbauten, Mittelhof in Berlin-Nikolassee.